Mecanismos efectores

Neutralización

Los anticuerpos se unen de manera específica a los microorganismos y toxinas microbianas, lo cual permite inhibir o neutralizar la capacidad infecciosa de los microorganismos y la actividad tóxica de los productos microbianos. La neutralización es la única función de los anticuerpos que es mediada en su totalidad por la unión al antígeno y no requiere de la región constante. Sin embargo, este complejo inmune es eliminado gracias a la unión a los receptores Fc localizados en células de limpieza.

La mayoría de los microorganismos intracelulares ingresan a la células hospederas utilizando receptores específicos presentes en la superficie de estas células. Por ejemplo, el virus de influenza infecta las células del tracto respiratorio por medio de la unión de la hemaglutinina presente en su envoltura, mientras que las bacterias gram negativas usan los pili de su pared para unir e infectar diversas células. Los anticuerpos que se unen a estas estructuras interfieren con la habilidad de los microorganismos para interactuar con los receptores celulares, lo que constituye una inhibición estérica. Sin embargo, en algunos casos, las moléculas de anticuerpo se unen a los microorganismos e inducen cambios en las moléculas de superficie que evitan la interacción con los receptores celulares, este mecanismo representa un efecto alostérico de los anticuerpos. De otro lado, los anticuerpos dirigidos contra toxinas, como la toxina tetánica o la toxina diftérica, bloquean de forma estérica la unión de las toxinas con la células blanco y de esta manera evitan el daño tisular.

La neutralización puede ser mediada por cualquier anticuerpo específico, independientemente de su isotipo. Sin embargo, la mayor parte de los anticuerpos neutralizantes en circulación son del tipo IgG, mientras en las mucosas son principalmente del isotipo IgA. Los anticuerpos neutralizantes más efectivos son aquellos que tienen una mayor afinidad por el antígeno; estos anticuerpos de alta afinidad se producen gracias a un proceso de maduración de la afinidad, el cual ocurre a medida que el antígeno estimula repetitivamente los linfocitos B. Durante este proceso se seleccionan preferencialmente aquellos linfocitos B que presentan una inmunoglobulina de membrana que tiene una mayor complementariedad (y por lo tanto mayor afinidad) con el antígeno. Por ejemplo, la vacunación repetida periódicamente con toxoides o proteínas de membrana induce una respuesta de anticuerpos cada vez más efectiva.

Opsonización y fagocitosis

Las células fagocíticas ingieren microorganismos con el propósito de destruirlos en su interior. En la superficie de estas células se encuentran diversos tipos de receptores que permiten una interacción directa con moléculas de los microorganismos para desencadenar la fagocitosis, lo que constituye un mecanismo de inmunidad innata. Sin embargo, la eficiencia de este proceso se aumenta significativamente si los microorganismos se recubren con otras moléculas que facilitan la interacción entre microorganismos y fagocitos (opsonización). Las células fagocíticas expresan en la membrana plasmática receptores para las porciones Fc de los anticuerpos y para la fracción C3b del complemento; estas opsoninas incrementan la capacidad de los fagocitos para ingerir a los microorganismos.

Los receptores para el Fc de los distintos isotipos de inmunoglobulinas se expresan en muchas poblaciones leucocitarias y cumplen papeles diversos en la respuesta inmune. De estos receptores, los más importantes para la fagocitosis son los receptores para la IgG conocidos como receptores Fcg; existen tres tipos de receptor Fcg, los cuales tienen afinidades distintas por las diferentes subclases de IgG. El receptor Fcg de mayor afinidad es el FcgIR (CD64), el cual se une fuertemente a la IgG1 e IgG3 y débilmente a IgG2 e IgG4. Este receptor FcgI se encuentra en la superficie de los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos, y es el principal mediador de la fagocitosis y activación de los fagocitos en respuesta a los microorganismos opsonizados. Puesto que la IgG1 e IgG3 son las inmunoglobulinas que tienen mayor afinidad por el FcgIR, ellas son las opsoninas mas eficientes para promover la fagocitosis. Debido a que las moléculas de anticuerpos que recubren la superficie del microorganismo opsonizado constituyen un arreglo multivalente, ellas presentan mayor avidez (capacidad de unión) por los receptores Fc de los fagocitos que las moléculas de anticuerpo libre.

Además de inducir la fagocitosis, la unión de las partículas opsonizadas a los receptores Fc, especialmente FcgIR, desencadena una serie de señales intracelulares, particularmente fosforilación de proteínas tirosina quinasas, que conducen a la activación de los fagocitos. Esta activación desencadena la explosión respiratoria de las células fagocíticas, gracias a la activación de la NADPH oxidasa (oxidasa de los fagocitos), la cual cataliza la producción de especies reactivas del oxígeno importantes en el proceso de destrucción del microorganismo. Cuando por su tamaño, el microorganismo, célula o parásito no puede ser ingerido, los fagocitos activados a través de los receptores Fc secretan enzimas hidrolíticas y especies reactivas de oxígeno al espacio extracelular donde pueden destruir el agente agresor, pero al mismo tiempo producen un daño tisular importante.

Citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos (ADCC)

Las células NK expresan el receptor FcgIII (CD16), el cual tiene la capacidad de unirse a moléculas de IgG que se encuentren recubriendo células; de esta manera, la IgG facilita la lisis mediada por las células NK, fenómeno conocido como ADCC.

El factor FcgRIII es un receptor de baja afinidad que se une a moléculas de IgG que se encuentran agrupadas en la superficie de las células blanco, pero que no tiene capacidad de unirse a la IgG libre, lo cual asegura la activación de las células NK sólo en el momento requerido. Esta interacción del FcgRIII con las células cubiertas con IgG activa la síntesis y secreción de citoquinas en las células NK, particularmente IFN-g, y al mismo tiempo induce la degranulación de los gránulos preformados hacia el sitio de la membrana plasmática que está en contacto con la célula blanco, lo cual conduce a la citotoxicidad de dicha célula.

Los eosinófilos realizan una forma especial de ADCC dirigida contra los helmintos. Estos parásitos son demasiado grandes para poder ser fagocitados y su tegumento es relativamente resistente a los productos microbicidas de los neutrófilos y macrófagos; sin embargo, pueden ser destruidos por la proteína básica presente en los gránulos de los eosinófilos. Debido a lo anterior, el principal mecanismo para eliminar los helmintos consiste en la unión de IgE específica a los antígenos del parásito, y este complejo a la vez se une al receptor Fce de alta afinidad (FceRI) presente en la membrana de los eosinófilos. Esto, conduce a señales intracelulares que permiten la liberación del contenido de los gránulos sobre la superficie del parásito para provocar su destrucción.

Referencias bibliográficas

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Sitio de unión

Las moléculas de anticuerpo tienen dos funciones, unión a antígeno y mediación de funciones efectoras. La unión a antígeno es realizada por las porciones amino terminal, y las funciones efectoras por las regiones carboxilo terminales. Las características estructurales relacionadas con estas funciones se consideran en secciones posteriores. Comparaciones detalladas de las secuencias de aminoácidos de un gran número de dominios VL y VH revelaron que la variación de la secuencia se concentra en unas cuantas regiones discretas de esos dominios. Las regiones hipervariables forman el sitio de unión a antígeno de la molécula de anticuerpo. Debido a que el sitio de unión a antígeno es complementario a la estructura del epítopo, estas áreas se llaman en la actualidad regiones determinantes de complementariedad (CDR). Las CDR de tres cadenas pesadas y tres ligeras se hallan en las asas que conectan las hileras de los dominios VH y VL.

Además de fijar antígeno, los anticuerpos participan en una extensa gama de otras actividades biológicas. Cuando se considera la función del anticuerpo en las defensas contra una enfermedad,es importante recordar que los anticuerpos casi nunca destruyen o eliminan patógenos con sólo unirse a ellos. Para que sean eficaces contra los microorganismos, los anticuerpos no sólo deben reconocer antígeno, sino también activar reacciones —funciones efectoras— que tienen como resultado la eliminación del antígeno y la muerte del patógeno. Si bien las regiones variables del anticuerpo son los únicos agentes de unión a antígenos, la región constante de la cadena pesada (CH) tiene a su cargo una diversidad de interacciones colaboradoras con otras proteínas, células y tejidos, que dan por resultado las funciones efectoras de la reacción humoral.

Estructura

La molécula básica de un anticuerpo está constituida por dos cadenas pesadas idénticas entre sí y por dos cadenas livianas, también idénticas entre sí; cada una de estas cadenas posee una región variable y una región constante. De esta manera, cada molécula de anticuerpo tiene dos regiones variables o de unión al antígeno, cada una de ellas formada por la interacción entre la porción variable de las cadenas pesadas y liviana. Por lo tanto, decimos que una molécula básica de anticuerpo tiene una valencia de 2. Sin embargo, existen moléculas multiméricas de anticuerpos; por ejemplo, la IgM circulante está constituida por 5 moléculas de inmunoglobulinas (pentámero) y por lo tanto tiene una valencia de 10, mientras que la IgA secretora tiene una valencia de 4, debido a que está conformada por dos moléculas de IgA.

Las porciones variables, tanto de las cadenas pesadas como livianas, se forman gracias a fenómenos de recombinación genética entre los varios cientos de fragmentos genéticos que los codifican, proceso que ocurre durante el desarrollo de cada célula individual que se generó a partir de las células precursoras (ontogenia de los linfocitos B). Este mecanismo genético asegura dos aspectos fundamentales para la respuesta inmune:

• Primero, que exista en cada individuo toda la gama posible de anticuerpos que pueden reconocer a todos los antígenos con los cuales se puede encontrar en el transcurso de su vida.

• Segundo, que una vez el linfocito B se ha diferenciado y madurado ya tiene la capacidad de responder de manera específica contra un antígeno determinado.Esto implica que al nacimiento, los seres vertebrados poseen células B con posibilidad de responder contra cualquier antígeno.

Una vez el antígeno se une a las regiones variables de los anticuerpos se producen una serie de cambios conformacionales en toda la molécula que en última instancia también afectan a las regiones constantes; esto permite que las regiones constantes de aquellos anticuerpos que están unidos a los antígenos, puedan interactuar con otras moléculas como receptores Fc o fracciones del complemento, y de esta manera desencadenar los mecanismos efectores. Esto asegura que dichos mecanismos efectores sólo se pongan en marcha cuando el anticuerpo encuentra y se une específicamente a un antígeno.

Existen varios tipos de regiones constantes en las cadenas pesadas de los anticuerpos, lo cual ha permitido definir los isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgE e IgD) y las subclases de algunas de ellas (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2). Debido a las diferencias existentes entre estas regiones constantes, los distintos isotipos de inmunoglobulinas cumplen con funciones efectoras distintas. Por ejemplo, algunas subclases de IgG tienen la capacidad de unirse a receptores Fc y promueven la fagocitosis de partículas recubiertas con anticuerpos; la IgM y algunas subclases de IgG pueden activar el complemento; por su parte, la IgE se une a receptores Fc específicos presentes en los mastocitos y eosinófilos y desencadena la activación de estas células. De lo anterior podemos concluir que dependiendo del tipo de inmunoglobulina que se produzca durante una respuesta inmune se podrán desencadenar distintos mecanismos efectores en respuesta a un antígeno determinado. Por lo tanto, deben existir mecanismos que permitan a los linfocitos B producir anticuerpos de una clase particular cuando éstos sean más efectivos.